Ионная и ковалентная доставка лекарств

Организм человека состоит из множества простых и сложных молекул, и все основные процессы в живом организме происходят в водных растворах. Таким образом, для эффективной работы лекарственного препарата необходимо, чтобы он растворялся в воде. Одна из проблем использования в качестве лекарств твёрдых веществ заключается в их полиморфизме, то есть способности формировать различные кристаллические структуры (полиморфные модификации). Полиморфы могут различаться по своим свойствам (таким как биологическая активность), и их формирование трудно контролировать.

Проблему кристаллических полиморфов можно решить путем использования лекарственных препаратов в жидкой форме, поскольку применение растворов делает терапию более надежной и предсказуемой. Неудивительно, что сейчас активно исследуются способы растворения существующих активных фармацевтических ингредиентов. Эффективного решения этой проблемы можно добиться с помощью молекул ионной природы. Хорошо известно, что превращение плохо растворимого вещества в соль может существенно улучшить его растворимость.

Группа ученых во главе с член-корр. В.П. Ананиковым показала, что ионные жидкости являются отличными «посредниками» превращения органических молекул в солевые структуры. В работе российских ученых было изучено три способа ввода активных фармацевтических ингредиентов в ионные жидкости: I) в качестве аниона или катиона (ионная связь); II) с помощью ковалентной связи; III) с одновременным использованием ионных и ковалентных связей (рисунок 1).

Рисунок 1. Активные фармацевтические ингредиенты (API1 и API2) могут быть связаны с ионной жидкостью с помощью ионной или ковалентной связи. Способность ионной жидкости к "настройке" позволяет варьировать свойства на молекулярном уровне.

Предлагаемая платформа для разработки препаратов имеет следующие преимущества:

1. Настраиваемая гидрофобность/липофильность для регулировки способности проникать через клеточные мембраны и другие биологические барьеры.

2. Ионное «ядро», позволяющее контролировать прочность ионной связи. Ионные жидкости поддаются «настройке» и могут быть легко оптимизированы для работы с различными фармацевтическими ингредиентами.

3. Вариабельный линкер для регулирования расстояния между ионным «ядром» и активным ингредиентом. Этот линкер может содержать сайт ферментативного расщепления для целевого высвобождения активного фармацевтического ингредиента.

Ученые использовали салициловую кислоту (известный противовоспалительный препарат) в качестве модельного лекарственного средства. Молекулы салициловой кислоты были введены в ионные жидкости, после чего была исследована растворимость и биологическая активность по отношению к фибробластам человека и клеткам колоректальной аденокарциномы. Действительно, салициловая кислота сохранила свою активность в составе ионной жидкости и показала более высокую растворимость в воде, по сравнению с чистой салициловой кислотой.

Рисунок 2. Концепция API-IL позволяет сочетать различные фармацевтические ингредиенты в одной молекуле.

Исследование подтверждает преимущества использования концепции API-IL в фармацевтике (API - active pharmaceutical ingredient; IL – ionic liquid). Особенно важно отметить доступность и разнообразие возможных комбинаций молекул (рисунок 2). Весьма перспективным направлением является производство ионно-жидких препаратов «двойного действия», несущих два различных активных фармацевтических ингредиента. Этот подход позволит разработать комплексные методы лечения, направленные на устранение сразу нескольких причин патологий.

Статья "Cytotoxic activity of salicylic acid-containing drug models with ionic and covalent binding" (авторы Egorova K. S., Seitkalieva M. M., Posvyatenko A. V., Khrustalev V. N., and Ananikov V. P.) опубликована в журнале Medicinal Chemistry Letters Американского химического общества.

Ссылка на работу: ACS Med. Chem. Lett., 2015, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5b00258

Онлайн ссылка: http://dx.doi.org/10.1021/acsmedchemlett.5b00258